El envejecimiento de las células es un proceso multifactorico y de tiempo inmemorial, causando científicos. Este proceso incluye programas antienvejecimiento moleculares endógenos, así como influencias exógenas que conducen a una invasión progresiva de los procesos de supervivencia celular.

Con la edad, una serie de funciones celulares sufren progresivamente. Las células más antiguas tienen una capacidad reducida para absorber los nutrientes y la restauración del daño cromosómico. Cambios morfológicos en las células envejecidas, que reducen la actividad de la fosforilación oxidativa en mitocondrias y su vacuolación, la red endoplásmica disminuye, se reduce la actividad de la síntesis de enzimas enzimas y receptores. Qué transformaciones ocurren con el núcleo de la célula durante el proceso de envejecimiento.

Células principales Es el lugar de almacenamiento e implementación de material genético: planes para construir y regular los procesos de síntesis de proteínas en una célula.

Principal Componentes del kernel Están:

• funda nuclear;
• cromatina;
• nucleolo;
• matriz nuclear.

El kernel siempre está localizado en un cierto lugar de la celda. Las funciones principales que realiza el núcleo celular son el almacenamiento, el uso y la transmisión de información genética. Además, el kernel es responsable de la formación de subunidades de ribosomas.

El núcleo en la célula puede estar en dos estados: mitótico (durante la división) e interfase (entre divisiones). Durante la interfase bajo el microscopio en el kernel de la célula viva, solo el nucleolo es visible, y parece ópticamente vacío. La estructura del núcleo en forma de hilos, los granos se pueden observar solo en acción en la célula de factores dañinos cuando entra en el estado fronterizo entre la vida y la muerte. De este estado de la célula puede volver a la vida normal o morir.

Cáscara nuclear - La función principal es la barrera. Es responsable de separar los contenidos del kernel del citoplasma, la limitación del transporte libre de macromoléculas entre el núcleo y el citoplasma, así como para la creación de un orden interno: fijación de material cromosómico. La cubierta nuclear consiste en una membrana nuclear externa e interior.

La membrana externa de la cubierta nuclear, directamente en contacto con el citoplasma de la célula, tiene una serie de características estructurales que le permiten atribuirlo al sistema de membrana real de la red endoplásmica. En primer lugar, tales peculiaridades incluyen la presencia de numerosos poliribos en él desde el hialoplasma, y \u200b\u200bla propia membrana nuclear exterior puede moverse directamente a la membrana de la red endoplásmica granular.

La membrana nuclear interna está asociada con el material del núcleo cromosómico. Desde el karioplasma, la llamada capa fibrilar, que consiste en fibrillas, es adyacente a la membrana nuclear interna, pero no es característica de todas las células.

La cáscara nuclear no es sólida. Tiene poros nucleares que se forman como resultado de la fusión de dos membranas nucleares. Al mismo tiempo, se forman agujeros redondos a través de agujeros. Estos agujeros de cáscara nuclear están llenos de estructuras globulares y fibrillas difíciles. La cantidad de poros nucleares depende de la actividad metabólica de las células: cuanto más intensos sean los procesos sintéticos en la célula, mayores de los puertos en la unidad del núcleo celular.

Cromatina (de griego. Croma - color, pintura) es la estructura principal del núcleo de la interfasa. Químicamente, es un complejo de proteínas y ADN de diversos grados de espiralización (torcido). El ADN es una secuencia de nucleótidos, individuales y únicos para todos. Es un cifrado o código único que determina las características de la estructura, el funcionamiento y el desarrollo (envejecimiento) del cuerpo. Es decir, las características del envejecimiento se heredan.

Distinguir morfológicamente entre dos tipos de cromatina: heterocromatina y eukhromatin. Heterocromatina Cumple con áreas parcialmente condensadas en la interfase por los cromosomas y está funcionalmente inactivo. Eukhromatina - Estas son decondas en cromosomas de interfase, cromatina funcionalmente activa.

Durante la mitosis, toda la eukhromatina se condensa maximemente y forma parte del cromosoma. Durante este período, los cromosomas no realizan funciones sintéticas. A veces, en algunos casos, todo el cromosoma durante el período de la interfasa puede permanecer en estado condensado, mientras que tiene un aspecto de heterocromatina suave. Por ejemplo, uno de los cromosomas X de las células somáticas del organismo femenino está sujeta a heterocromatización en las etapas iniciales de la embriogénesis (durante la trituración) y no funciona. Esta cromatina se llama cromatina sexual o barra cuentos.

Las proteínas de cromatina representan el 60-70% de su masa seca y están representadas por dos grupos:

• proteínas de histona;
• proteínas no regiácidas.

Proteínas de histon (Histones) - proteínas alcalinas que contienen aminoácidos básicos (principalmente lisina, arginina). Están ubicados de forma desigual en forma de bloques a lo largo de la longitud de la molécula de ADN. Un bloque contiene 8 moléculas de histona que forman un nucleosoma. El nucleosoma está formado por la compactación y el ADN de superpiopligación.

Las proteínas de nogirstone representan el 20% del número de histonas y en forma de núcleos interfase dentro de la red estructural central, que se llama la matriz de proteínas nucleares. Esta matriz representa la base que determina la morfología y el metabolismo del kernel.

Nadryshko - La estructura de densidad del núcleo, es un derivado del cromosoma, uno de sus loci con la mayor concentración y la síntesis activa del ARN en el interfila, pero no es una estructura o orgánulo independiente.

Yazryshko tiene una estructura heterogénea y consta de dos componentes principales: granular y fibrilar. El componente granular está representado por gránulos (subunidades de maduración de los ribosomas) y se localiza por periferia. El componente fibrilar es el cable en forma de ribonuclear de los ribosomas precursores, que se concentran en la parte central de la nucleolina.

La ultraestructura de los núcleos depende de la actividad de la síntesis de ARN: con un alto nivel de síntesis, se detecta una gran cantidad de gránulos en la nucleolina, con la terminación de la síntesis, el número de gránulos disminuye y los núcleos se convierten en las densas curas fibrilares de la naturaleza basofílica.

Matriz nuclear (Karioplasma) es una parte líquida del núcleo, que llena el espacio entre la cromatina y los núcleos.

El karioplasma consiste principalmente en proteínas, metabolitos, iones. Parte de la matriz nuclear es la placa fibrosa de la cubierta nuclear. Es probable que el esqueleto nuclear contribuya a la formación de una base de proteínas a la que se adjuntan los bucles de ADN.

Envejecimiento fisiológico de células. - Este es un estado de cesionamiento irreversible de crecimiento. El cuerpo se basa en el envejecimiento de las celdas. Lo que, a su vez, es causado por la reorganización del genoma que se produce como resultado de acortar el telómero, los defectos de los sistemas de reparación de ADN.

Se demuestra que en las células de envejecimiento, se activan los genes específicos, los reguladores están dañados y los inhibidores de crecimiento se estimulan, y también se incluyen otros mecanismos genéticos. Los científicos sugieren que los defectos genéticos pueden deberse a los cromosomas de acortamiento de TVoméricos.

Los telómeros desempeñan un papel importante en la estabilización de las partes terminales de los cromosomas y unéjalos a una matriz nuclear. La longitud de los telómeros disminuye en las células de las personas de edad senil. La relación entre la longitud del telómero y la actividad de la telomerasa, como resultado de la actividad de la cual la longitud de las secciones tomoméricas de los cromosomas de la célula aumenta o persisten a un nivel constante.

Las células no son como jóvenes, y se manifiesta en la acumulación de fragmentos adicionales de la ADN y las proteínas celulares irregulares, así como en la aparición de estructuras anormales en la nucleolina (grupo de proteínas y ácidos nucleicos ubicados en el núcleo celular). Además, estas células están sujetas a envejecimiento replicativo, es decir, pueden compartir un cierto número de veces (aproximadamente 50).

Los científicos también instalaron que en algunos casos restablecen el mostrador. Fue posible descubrir cómo se activa el gen NDT80 especial. Para asegurarse de que el presunto rol de este gen, los investigadores lo activaron en una célula vieja y no pronunciada. La inclusión de NDT80 trajo un doble efecto: la celda ha vivido el doble de lo normal, y resultó ser corregido los defectos de la edad en la nucleolina. Esto indica que en las anomalías, la nucleolina se encuentra en una de las claves para el envejecimiento de células (la segunda llave, Televomer, se ha estudiado mucho mejor). Desafortunadamente, no está claro cómo funciona el mecanismo de cero de reloj de células. Solo se sabe que la proteína codificada por el genoma NDT80 es un factor de transcripción, es decir, sirve como un gatillo: activa otros genes en la célula.

Los seguidores de la teoría del envejecimiento del radical libre creen que el daño celular adquirido cuando se produce envejecimiento bajo la acción de los radicales libres. Las causas de estos daños pueden ser un efecto de la radiación ionizante o una disminución progresiva en la actividad de los mecanismos de protección antioxidantes, por ejemplo, la vitamina E. Además, los radicales libres causan daños a los ácidos nucleicos tanto a los ácidos nucleicos en el núcleo y las mitocondrias. Las mutaciones y la destrucción del ADN mitocondrial con la edad son simplemente "dramáticas". Los radicales de oxígeno libres también catalizan la formación de modificaciones de proteínas, incluidas las enzimas, lo que las hace sensibles al efecto dañino de las proteasas neutras y alcalinas contenidas en el citosol, lo que conduce a una interrupción adicional de las funciones celulares.

Los cambios posteriores a la traducción en proteínas intracelulares y extracelulares también ocurren con la edad. Una de las variedades de tales cambios es la glicosilación de Neimermen de las proteínas. Por ejemplo, la glicosilación de las proteínas de la lente se basa en la catarata mayor.

Por lo tanto, el proceso de envejecimiento celular es diverso. Se inicia por varios factores, pasa por diferentes rutas de señal. En diferentes celdas, el proceso de envejecimiento es diferente, ocurre en diferentes puntos en el tiempo, pero en cualquier caso conduce a la disfunción y muerte de la célula. El punto en la discusión de las causas del envejecimiento celular y su influencia en el envejecimiento general del organismo aún no se ha entregado, y los científicos solo tienen que encontrar respuestas a numerosas preguntas importantes para el desarrollo de los medios de lucha contra el envejecimiento.

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Esta revisión contiene los mecanismos de envejecimiento replicativo de las células somáticas de los mamíferos, la influencia de las células viejas en los tejidos circundantes y el cuerpo humano, las patologías asociadas con las disfunciones teloméricas.

Introducción

Las células incluidas en el estado del envejecimiento replicativo se caracterizan por un conjunto de marcadores biológicos. El marcador más obvio es el arresto del ciclo celular en la fase G1. El arresto del ciclo celular con el envejecimiento replicativo es el proceso irreversible en el sentido de que incluso los factores de crecimiento no pueden estimular las células a dividirse. Las células viejas conservan la actividad metabólica y pueden permanecer viables, esencialmente indefinidamente largas. Un componente importante de esta estabilidad es la estabilidad de las células viejas a la apoptosis.

Además de la detención irreversible de crecimiento celular, las células viejas se someten a cambios característicos en la morfología: se vuelven más grandes, planos y granulados. En la literatura, estas células a menudo se caracterizan por la expresión en ellas asociadas con el envejecimiento B-galactosidasas, activo a pH 6. Hidroleasa -Galactosidasa de Lisosomal es normal a pH 4. Cuando las células en cultivo se incluyen en el estado del envejecimiento replicativo, el Número de células en las que las células en las que: la galactosidasa está activa a pH 6.

No hace mucho tiempo, los científicos descubrieron marcadores biológicos más específicos para determinar el envejecimiento replicativo, que se pueden dividir en varias categorías. (1) los componentes de las vías de señal que inducen y mantienen el estado de envejecimiento (por ejemplo, la inducción de los inhibidores de las quinasas dependientes de la ciclina P16 y P21); (2) marcadores de estrés genotóxico (tales como, focos de daño de ADN y sus colomómetros con telómeros); (3) la apariencia del tipo característico de heterocromatina opcional asociada con el envejecimiento; (4) La secreción de ciertas citoquinas inflamatorias y factores que modifican la tela.

En la versión clásica, el término.<репликативное старение > Se utiliza para describir la detención irreversible del ciclo celular asociado con la disfunción telómero, en particular con su acortamiento. Sin embargo, recientemente, los científicos están utilizando cada vez más este término en un sentido más amplio. Es decir, este término se aplica para describir el envejecimiento inducido por el estrés. Esto se explica por el hecho de que ciertos tipos de estrés pueden inducir la disfuncionalidad del tempómetro, incluido su acortamiento, lo que a su vez conduce a los mismos mecanismos que en el envejecimiento replicativo clásico. Esta brújula describirá los mecanismos del envejecimiento celular asociado con la disfunción telecomunicadora, es decir, los mecanismos de envejecimiento replicativo en su versión clásica.

Los telómeros son los elementos más importantes del genoma.

Los telómeros son estructuras de terminales especializadas cromosomas que consisten en ADN y proteínas. Los telómeros permiten que las células distinguen los cromosomas de los extremos de las salidas de doble ADN. Los extremos abiertos el cromosoma se someten a degradación, recombinación o pegado debido a la reparación de ADN. La degradación de los cromosomas conduce a la pérdida de información genética y, si no para prevenir este proceso, luego a la muerte celular. La recombinación puede provocar perestroinas, o a una disminución, o a un aumento en la longitud del telómero, que puede ser prematuro o, por el contrario, suspender el envejecimiento de la célula. El telómero de unión conduce a la formación de cromosomas diáceos (cromosoma con dos centrómeros), que se destruyen durante la mitosis, generando roturas adicionales de ADN de doble cadena y inestabilidad del genoma en su conjunto. Por lo tanto, sin telómero, la información genética puede perderse, sufrió una reestructuración o se vuelve inestable.

Debido a una serie de procesos (por ejemplo, daño de ADN, divisiones de células múltiples en ausencia de telomerasa activas, cambios en las proteínas asociadas con los telómeros), los telómeros pueden perderse o no funcional. En respuesta a los telómeros no funcionales o dañados, las células pueden morir, a ir acompañadas, que se acompaña del arresto del ciclo celular o adquirir una cantidad de mutaciones. Tales efectos, por supuesto, pueden causar fuertes consecuencias para todo el organismo, especialmente para organismos complejos que contienen células mitóticas y posmíticas. Ahora se sabe que los telómeros no funcionales pueden contribuir al desarrollo del tumor. Sin embargo, al desarrollar un tumor para sobrevivir a las células cancerosas, debe adquirir mecanismos para la estabilización y recuperación de la función telomérica. Por otro lado, hay evidencia de que los telómeros no funcionales pueden contribuir a las células envejecidas e inducir el desarrollo de patologías de edad, como las enfermedades vasculares, la curación débil de las heridas y el envejecimiento inmunológico. Además, en ciertos tejidos, la estabilización de los telómeros puede, en ciertas condiciones, prevenir o desacelerar el desarrollo de los procesos asociados con el envejecimiento.

Composición y estructura telómero. ADN teomérico.

Los telómeros de los mamíferos consisten en una secuencia simple de 5 -ttaggg-3, repitiendo cientos y miles de veces en cada extremo del cromosoma. La mayoría de los sitios telómeros son ADN de doble cadena, pero el final de cada telómero es una cadena única de 3 g-tail. Esta cola es un sustrato para telomerasa, transcriptasa inversa celular, que puede agregar ADN telomérico al final del cromosoma. La estructura de los telómeros protege la cadera G desde la degradación y, hasta cierto punto, desde el alargamiento no regulado con la telomerasa.

La longitud de las parcelas de TTAGGG varía desde el tipo de punto. Por ejemplo, los telómeros humanos tienen un tamaño de 10-15 kb (kilobaz), y los ratones de laboratorio (Musculus) tienen telómeros más largos (\u003e 30kb) y más heterogéneos. Por otro lado, los telómeros del tipo relativo de ratones (spretus Mus) son un poco más cortos que los de las personas. La longitud del telómero también varía en diferentes células somáticas de un organismo.

¿Es importante la duración total de los telómeros para su operación? Una comparación de la esperanza de vida de diferentes tipos de regalos mostró que la duración de los telómeros no tiene un gran efecto en el envejecimiento de las células o el cuerpo. Por lo tanto, Homo Sapiens y Mus Spetus tienen telómeros de casi la misma longitud, pero al mismo tiempo difieren significativamente en la velocidad de los tumores en desarrollo y el momento de la ocurrencia del envejecimiento. Por el contrario, los ratones de laboratorio Mus Musculus tienen más largos telómeros que sus familiares de spretus silvestres, sin embargo, todas estas especies tienen casi la misma esperanza de vida. Es probable que la función telecomunicial sea más bien depende de la estructura en su totalidad que exclusivamente en su longitud.

Se identificaron varias proteínas, que están asociadas con los telómeros de los mamíferos. Regulan la estructura y controlan la longitud del telómero. Algunos están vinculados exclusivamente con los telómeros, mientras que otros están localizados en otros compartimentos nucleares o celulares.

En los mamíferos, dos proteínas, TRF1 y TRF2 están conectadas directamente y específicamente con el ADN telomérico de la cadena doble, y la tercera proteína, POT1, específicamente conectadas a una cola G de una sola cadena. TRF2 y Pot1 son especialmente importantes para estabilizar la estructura de los telómeros y proteger los extremos de los cromosomas de la degradación y se pegan. Dos proteínas asociadas de proteínas adicionales en los mamíferos, TIN2 y HRP1 también se localizan específicamente en el telómero, pero no directamente, sino por la unión a TRF1 y TRF2, respectivamente. Estas proteínas junto con TRF1 controlan la longitud del telómero. No actúan como telomerasa, sino que regulan la estructura telomérica y, por lo tanto, pueden abrir el acceso de la telomerasa a la cola G. TRF1, HRAP1 y TIN2 también ayudan a estabilizar la estructura de los telómeros.

Dos polimerasas de poli-adp riboz no clásicas (PARP), tank1 y tank2, enzimas, generalmente asociadas con la reparación de ADN y la estabilidad del cromosoma, también interactúan con TRF1. Su papel en la preservación de la estructura y la funcionalidad del tempómetro aún no se ha estudiado completamente.

Recientemente se encontró que varias proteínas conocidas involucradas en la reparación de ADN también se localizaron cerca del telómero. Un ejemplo es KU, un componente de la proteína quinasa dependiente de ADN (ADN-PK), unir los extremos del ADN, lo que es importante para la reparación de las discontinuidades de doble trampa por conexión no homóloga de los extremos (NHEJ). Por lo tanto, ADN-PK, además de su papel en la reparación de ADN, puede desempeñar un papel en el telómero de conservación. Esta idea se confirma mediante datos obtenidos recientemente que muestran que la ADN-PK en conjunto con TRF2 es necesaria para el procesamiento específico de Teter después de su replicación en fase. Además, el complejo RMN es importante para la reparación de ADN, puede funcionar cerca de los telómeros. En los mamíferos, este complejo está asociado con telómeros, al menos durante la fase S.

La estructura de los telómeros.

Recientemente se demostró que los extremos del telómero son un bucle grande, como lazo, llamado t bucle. Los bucles T Teoméricos estaban aislados de ratones, personas y más simples, lo que indica su estructura conservadora evolutiva. En ratones y personas, el tamaño de Tamas T se correlaciona con una longitud de telómeros, que varía de 3 KB en linfocitos humanos normales a 18 kb en células de ratón del hígado. Lo más sencillo, por el contrario, tiene tetas T de un tamaño más pequeño (1 KB), a pesar de la longitud de los telómeros de 10 a 20 kb.

La formación de los bucles teloméricos depende de TRF2. Además, la formación y / o la preservación de los bucles teloméricos se estabilizan a expensas de otras proteínas asociadas con los telomes, especialmente a expensas de TRF1 y TIN2. ¿Qué manera de los bucles protegen los telómeros de la degradación y pegan y regulan la longitud del telómero? Se sabe que la cadera G se empaña en el ADN de la cadena de doble cadena telomérica en el lugar de la circuito de la conexión T y la cola. Por lo tanto, el bucle puede proporcionar una estructura que esté privada de reconocible.<концов> ADN y por lo tanto no tienen similitudes con huecos de doble cadena. También puede proteger la cadera G desde la degradación y restringir el acceso de la telomerasa a su sustrato. La destrucción de T Loop conduce a una respuesta celular, que, al menos, en algunos casos, tiene similitudes con una respuesta celular a Double Breaks de ADN.

Mecanismos moleculares de envejecimiento replicativo.

Los telómeros se acortan con cada ciclo de la duplicación del genoma, es decir, con cada división celular. La tasa de acortamiento mínima de telómero en células humanas es de 30 a 50 pares de bases para cada división. En última instancia, el telémetro de acortamiento progresivo, para reducir el telómero a una longitud crítica o causa cambios en la estructura de los telómeros, lo que conduce a la pérdida de proteínas de unión telómero y, posteriormente, a la activación del proceso de envejecimiento. La confirmación de tal hipótesis puede ser el hecho de que la expresión adicional de la subunidad catalítica de la telomerasa (TERT) puede evitar que los dientes se acorten y cancelen el arresto de crecimiento celular mediado por el envejecimiento. Por el contrario, se encontró que la inhibición de la telomerasa en células inmortalizadas limita su vida replicada. Sin embargo, la mayoría de las células no expresan telomerasa y responden a la disfunción de los telómeros con arresto irreversible del ciclo celular.

Los mecanismos para los cuales se reconocen los telómeros acortados y el programa de envejecimiento se activa hasta que el final está claro. Se propusieron varias hipótesis del efecto de acortar los telómeros en el envejecimiento, incluida la inducción de la respuesta al daño del ADN y la activación de generalmente silenciosa.<генов старения>Localizado en sitios subteloméricos.

Se hicieron enormes esfuerzos a los científicos para explicar los mecanismos de envejecimiento molecular. Por lo tanto, se identificaron los genes, la expresión cuya expresión cambia cuando el envejecimiento celular. Sin embargo, todavía no se ha demostrado si estos cambios son la causa de la causa de la expresión génica o una consecuencia del envejecimiento. Los estudios de mecanismos moleculares del envejecimiento se complican por el hecho de que el envejecimiento no es un proceso celular único. Los mecanismos de envejecimiento difieren significativamente en las células derivadas de varias especies animales. Por ejemplo, a diferencia de los fibroblastos humanos, los fibroblastos de ratón expresan telomerasa y tienen telómeros muy largos, pero después de varios pasajes en la cultura, los fibroblastos de ratón comienzan a crecer, lo que no depende de la acortadora telómera y, posiblemente, media el estrés oxidativo. Incluso los diferentes tipos de células obtenidas del mismo animal pueden diferir significativamente en mecanismos de envejecimiento. Los fibroblastos humanos comienzan a envejecer después de un número limitado de divisiones celulares en la cultura, y la expresión de la telomerasa cancela este proceso. Por el contrario, las células epiteliales humanas del seno pasan rápidamente al arresto de crecimiento celular, que no se asocia con la acortamiento del telómero, sino que está mediada por la activación del inhibidor de la quinasa dependiente de la ciclina P16. La subpoblación de las células con P16 inactivada deja el estado del arresto y continúa compartiendo antes del arresto secundario del crecimiento celular, que ya está relacionado con el acortamiento de los telómeros. Estas diferencias son un reflejo de las diferencias en la expresión de una serie de genes en estas células antiguas, lo que indica que hay muchos rutas de envejecimiento. Sin embargo, diferentes caminos del envejecimiento convergen en dos proteínas P53 y PRB.

Formas de envejecimiento replicativo.

pAYO P53-P21.

Estudios en los que el uso de diferentes enfoques se suprimió por actividad o expresión de P53, estableció claramente su papel específico en el envejecimiento. La inactivación de P53 es capaz de detener, aunque no cancelar, envejecimiento replicativo en células humanas. En las células viejas de los niveles de ARNm y proteínas P53, no cambian en una cuenta grande, pero P53 se convierte en fosforilado y la actividad, como un factor de transcripción, aumenta en el proceso de envejecimiento. Cómo se activa el P53 debido al acortamiento de los telómeros, mientras que no está claro. Recientemente, los resultados indican que los telómeros cortos críticos que han perdido su estructura y comunicación con las proteínas regulatorias inducen una respuesta celular, lo mismo que inducido por el daño del ADN, que conduce a la activación ATM / ATR y CHK1 / CHK2, que, en su cola, en su cola. Conduce a la fosforilación y la activación de P53.

Uno de los objetivos de P53 es el inhibidor de las quinasas dependientes de la ciclina, P21. La expresión P21 aumenta en el proceso de envejecimiento replicativo, y su activación depende de las señales iniciadas por el acortamiento de los telómeros, ya que la expresión de TERT bloquea esta activación. Se encontró que la expresión P21 durante el envejecimiento replicante está regulado por dos mecanismos, dependientes de P53 y P53 independiente. La hiperexpression P21 induce el arresto del crecimiento celular en algunas células, mientras que la eliminación de P21 puede retrasar el arresto asociado con el envejecimiento. Juntos, estos estudios sugieren que las funciones R53 en el envejecimiento son al menos parcialmente en la inducción P21.

ruta P16-PRB.

La detección de marcadores asociados con el envejecimiento, en los lugares de desarrollo de patologías de edad otorga una base adicional para asumir la disponibilidad de la comunicación entre el envejecimiento celular y el envejecimiento del cuerpo. Varios grupos de investigadores presentaron evidencia de la presencia de células endoteliales antiguas en placas ateroscleróticas. Los cambios en la expresión de los genes en las células viejas son factores para el desarrollo de la aterosclerosis. También se descubrió la relación entre el envejecimiento de células y otras enfermedades relacionadas con la edad, la osteoartritis. Las células viejas se encontraron en grupos de condrocitos cerca de daños osteoartríticos. Normalmente, el nivel de renovación de los condrocitos es bajo, pero aumenta con el desarrollo de la enfermedad, que a su vez contribuye al desgaste del telómero. Una enfermedad característica de los ancianos es una hiperplasia benigna de próstata, que se caracteriza por un aumento en la zona de transición de la próstata debido a la proliferación de células epiteliales y estromales. Curiosamente, esta proliferación se produce debido a la presencia de células epiteliales antiguas detectadas en esta área. Estas células secretan las citoquinas IL-1 e IL-8, que estimulan la secreción de factores de crecimiento estromal, que a su vez inducen la proliferación de células epiteliales inestables. Por lo tanto, la presencia de células viejas puede contribuir a la progresión de las células precancerador vecinas y, en consecuencia, el desarrollo del cáncer en los tejidos antiguos.

Por otro lado, como se mencionó anteriormente, el envejecimiento celular puede proteger el organismo de los mamíferos de un tumor. Sin embargo, si el envejecimiento de las células también contribuye al envejecimiento del cuerpo, es probable que este sea un ejemplo de una playotropía antagonista evolutiva. Esta teoría sugiere que algunas características que en el proceso de evolución desarrolladas como mecanismos de protección de los organismos multicelulares, en particular los mamíferos, son óptimos para los organismos jóvenes, pero pueden tener un efecto perjudicial en los organismos viejos. El arresto del ciclo celular asociado con el envejecimiento de las celdas puede ser la mayor característica que suprime el desarrollo del tumor en individuos jóvenes. Por el contrario, las funciones modificadas de las células antiguas pueden tener efectos nocivos en los organismos más antiguos. Aparentemente, estos efectos dañinos también están presentes en los tejidos jóvenes, sin embargo, debido al hecho de que el número de células antiguas en el organismo de los individuos jóvenes es pequeño, sus efectos nocivos no son sistémicos. Cuando el cuerpo hace viejo, las células viejas se acumulan. Es posible que la acumulación de estas células con funciones cambiadas y un perfil secretor lleve a cambios fisiológicos y a una violación de la integridad del tejido y el cuerpo en su conjunto.

El perfil secretor de las células antiguas puede perturbar el microenvironment de la tela, lo que es importante para suprimir el crecimiento y la proliferación de células con mutaciones oncogénicas. Por lo tanto, el daño, la disfunción telomérica o los errores en la alarma mitogénica pueden llevar a la acumulación de células viejas, pero su influencia puede ser significativa y maliciosa solo a una edad posterior cuando se acumulan en cantidades suficientes. Dado que con la edad, aumenta el número de células con mutaciones oncogénicas, la probabilidad de sus reuniones con las células viejas aumenta en los ancianos. Si esto sucede, las células viejas crean un microambiente que ayuda a mejorar la proliferación y la transformación maligna de las células mutantes. Por lo tanto, a pesar de la protección contra un tumor en los organismos jóvenes, el envejecimiento celular inducido por la disfunción del telómero puede contribuir a la progresión de un tumor en organismos viejos.

Envejecimiento replicativo como el mecanismo principal para el desarrollo del envejecimiento prematuro del cuerpo.

Se demostró que algunas enfermedades humanas están asociadas con telómero de acortamiento inadecuado. Aunque tales patologías pueden variar hasta cierto punto en su manifestación, todos ellos conducen al envejecimiento prematuro y la muerte temprana del cuerpo. Actualmente, se conocen tres síndrome, la causa de las mutaciones en los genes que codifican los huevos de la telomerasa: la discratosis congénita, la anemia aplásica y algunos casos de fibrosis pulmonar idiopática. Los pacientes que sufren de una discratosis congénita tienen un pequeño aumento, sufren de subdesarrollo del sistema sexual y la infertilidad, tienen defectos de la piel y el sistema hematopoyético y generalmente mueren por la falta de células de la médula ósea. Muchas de estas patologías también se desarrollan en ratones que tocan la telomerasa. El síndrome más reciente descubierto, la fibrosis pulmonar idiopática, es una enfermedad fatal hipertrófica asociada con la formación progresiva de cicatrices en los pulmones, como resultado de lo cual se está desarrollando la falla pulmonar.
También se demostró que los síndromes prooides segmentarios humanos están asociados con el envejecimiento celular, y las células derivadas de tales pacientes generalmente tienen una vitalidad limitada limitada. Los más estudiados son síndrome de Werner, o el progreso de los adultos, y el síndrome de Hatchinson-Gilford, o las ruedas de los niños. El síndrome de Werner es un trastorno autosómico recesivo causado por mutaciones en el gen WRN que codifica la HeliciaSa de la familia RecEC, que participan en la reparación de ADN y la transcripción. Los pacientes con síndrome de Werner muestran el fenotipo de los ancianos, para los cuales el cabello, la calvicie, las cataratas bilaterales, la diabetes tipo 2, el subdesarrollo del sistema sexual, la osteoporosis y la aterosclerosis; La esperanza de vida de tales pacientes es en promedio no más de 47 años, la causa de la muerte suele ser el desarrollo del cáncer o la enfermedad vascular. El síndrome de Hatchinson-Gilford es un trastorno autosómico dominante causado por una mutación en el gen de LMNA que codifica Lamin A / C, que conduce a la expresión de la versión de salpicadura de la silla de ruedas. Los pacientes que sufren de síndrome de Hatchinson-Guilford también muestran el fenotipo de personas mayores, incluido un crecimiento muy pequeño, características características de la vejez en la cara, la pérdida de cabello, la lipodistrofia, la esclerodermia, la osteólisis y la aterosclerosis; La muerte ocurre en promedio a la edad de 12 años, como resultado del infarto de miocardio o el accidente cerebrovascular. Aunque los defectos genéticos en el síndrome de Werner y el síndrome de Hatchinson-Gilford son diferentes, se presentó evidencia, lo que en ambos casos, el envejecimiento de células reforzadas se asocia con un transmisor de velocidad de acortamiento.

Síndrome de Werner

Conclusión.

Hace más de 45 años, se hicieron los descubrimientos más importantes en la comprensión de los mecanismos de envejecimiento de células moleculares. Sin embargo, todavía hay preguntas que la ciencia le resulta difícil responder. Una de las principales cuestiones de este día es la necesidad de buscar marcadores biológicos, con la ayuda de los cuales sería posible distinguir inequívocamente la célula en un estado de envejecimiento replicativo, desde la célula normal en la etapa de descanso. Los parámetros que se utilizan actualmente para estos fines son muy míos. Como se mencionó anteriormente, incluyen un arresto irreversible de crecimiento celular, cambios en la morfología (aplanamiento, aumento y granularidad de las células), así como tinción positiva en -galactosidasa asociada con el envejecimiento, activo en PH6. Sin embargo, en cuanto a los signos morfológicos, son muy subjetivos. La expresión de la misma -galactosidasa, activa en PH6, es posible debido a que no solo el envejecimiento, sino también los demás procesos que ocurren en una célula y el tejido. Por lo tanto, se necesita un marcador o marcador inequívoco y específico, y hasta que aparezca tal marcador, será difícil determinar correctamente la presencia y el número de celdas antiguas in vivo. Gracias a los resultados recientemente obtenidos en la evaluación de la expresión de genes, se han abierto nuevas oportunidades para identificar y caracterizar marcadores de envejecimiento específicos.

El estudio del papel del envejecimiento celular en la variedad de patologías de edad es cada vez más popular con el tema. Como se mencionó anteriormente, la evidencia experimental innegable ahora existe y muestra la relación entre la mayor velocidad del envejecimiento celular y el aumento del envejecimiento del cuerpo. El grado con que el envejecimiento celular contribuye a la esperanza natural de diferentes especies animales, ahora permanece sin identificar. Es probable que el envejecimiento celular sea uno de varios factores (o muchos?) Que influyen o contribuyen al envejecimiento del cuerpo.

Con la excepción de las rutas P53-P21 y P16-PRB, se sabe un poco sobre los componentes de las rutas genéticas del envejecimiento. Se identificaron muchos genes, la expresión cuya expresión en las células viejas, pero sigue siendo desconocida, ya sea que estos cambios en la expresión génica son la causa o consecuencia del proceso de envejecimiento. La identificación y las características de los nuevos componentes genéticos de los rutas de envejecimiento podrán proporcionar una comprensión de los mecanismos de envejecimiento molecular, así como proporcionar las herramientas necesarias para modificar las rutas de envejecimiento in vivo. Tener la capacidad de manipular los procesos de envejecimiento in vivo, será posible prevenir o al menos ralentizar el desarrollo de afecciones patológicas asociadas con los cambios relacionados con la edad en el cuerpo.

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Los últimos dos o tres años se han convertido en gerontología literalmente avanzada. Al principio, los científicos han encontrado una manera de extender la vida de levadura, gusanos e incluso ratones con la ayuda de la inanición, luego varios genes capaces de extender la longevidad activa. Era posible incluso detectar la relación entre el desarrollo del sistema sexual, el tejido adiposo y la esperanza de vida.

Pero el enfoque de las bases moleculares y celulares del envejecimiento no ha cambiado varias décadas: la acumulación de mutaciones, que surge inevitablemente de la división, la destrucción gradual de las proteínas y el agotamiento de los sistemas de "reserva".

Martin Hatzer del Instituto de Investigación Biológica de Skalk y sus colegas pudieron aclarar significativamente esta comprensión:

Para palabras generales sobre el desgaste, al menos una violación de los poros nucleares, asegurando el intercambio electoral de contenido entre el núcleo y la célula está oculta.

A pesar de los tamaños microscópicos, de cinco a cientos de micrómetros, la celda en sí incluye varias decenas más de orgánulos, entre los que se encuentra el núcleo, que garantiza la regulación de todos los procesos intracelulares e incluso extracelulares. Dentro del núcleo, que puede ocupar hasta el 80% del volumen (en esperma), es la información más valiosa cifrada en la secuencia de ADN.

Si no fuera por una cáscara nuclear, el número de mutaciones y fallas en la lectura del código simplemente podrá vivir una célula. Pero a pesar de la membrana doble que rodea los cromosomas,

El aparato genético no está aislado: varios tipos de ARN están dejando constantemente el kernel, ajustando la síntesis de proteínas, mientras que las señales que activan los factores de transcripción penetran en el interior.

Como en el caso de más barreras "grandes" que operan a nivel de todo el cuerpo, la nuclear también tiene permeabilidad de la elección: por ejemplo, las moléculas solubles en grasa, ya sean hormonas esteroides o ciertas fármacos, penetran fácilmente a través de la membrana en sí, más como Una película delgada de aceite con invosuras.

Pero los ácidos nucleicos, las proteínas y otros compuestos hidrófilos están condenados a pasar a través de canales especiales: poros nucleares. A pesar de la variedad de moléculas transmitidas, los poros en sí están dispuestos de manera bastante conservadora en la mayoría de los organismos y consisten en un canal interno y partes externas simétricas similares a las moléculas de proteínas ubicadas en los vértices del octágono.

Como Hatzer y los coautores de publicación en la célula han demostrado, a lo largo del tiempo, estos poros comienzan a "fluir", que se convierte en la causa de las consecuencias más "notables": depósito de placas amiloides a lo largo de los vasos del cerebro, la destrucción de la Cartílago en las articulaciones, la "vidiación" del corazón.

En el ejemplo de las células musculares, y luego, y todo el organismo Nematodos C. Los científicos elegantes han demostrado que la parte periférica del canal nuclear se actualiza regularmente, mientras que la central se reconstruye solo durante la división celular, en la que se derrumba la cáscara central. , y luego se forma de nuevo. En consecuencia, los poros nucleares están gradualmente "usando", pero, a diferencia de otros sistemas intracelulares, no se actualizan, lo que conduce a la "fuga". Como resultado, no solo mutágenos, sino también otras moléculas que violan el funcionamiento del aparato genético caen en el kernel.

Si se trata de actualizar constantemente las células de la piel o el epitelio intestinal, entonces no se produce un problema, sino que, ¿cómo ser células nerviosas o musculares que prácticamente no se afectan a lo largo de la vida? No es sorprendente que su metabolismo esté atado a no solo en "señales" del núcleo, sino también en cascadas establecidas de reacciones que no requieren la rápida intervención del aparato genético.

La apertura de Hetzer no se convirtió en otra hipótesis "autosuficiente" en la teoría del envejecimiento. Los científicos han demostrado como formas activas de oxígeno, que se han convertido en el principal enemigo de los geonstólogos, son capaces de acelerar el desgaste de los poros nucleares, y al mismo tiempo el envejecimiento de toda la célula. Queda por esperar que el sistema que compenga a estas "fugas" todavía exista, y si es posible detectarlo, se convertirá en un nuevo giro en el estudio de la longevidad activa.

La amitosis a veces también se llama división sencilla.

Definición 1.

Amitosis - División directa de células por halcón o invaginación. Con la amitosis, la condensación de los cromosomas no ocurre y el aparato de división no se forma.

La amitosis no proporciona una distribución uniforme por cromosoma entre las células hijas.

Por lo general, una amitosis se caracteriza por las células envejecidas.

Durante la amitosis, la célula coducle conserva la estructura del núcleo de la interfasa, y la compleja reestructuración de toda la célula, no se produce la espiralización del cromosoma, como durante la mitosis.

No hay evidencia de la distribución de ADN uniforme entre las dos células durante la división amitótica, ya que se cree que el ADN con esta división se puede distribuir entre dos células de manera desigual.

La amitosis se produce en la naturaleza rara vez, principalmente en organismos de una sola célula y en algunas células de animales y plantas multicelulares.

Tipos de amitosis

Distinguir entre varias formas de amitosis:

• uniformecuando se forman dos kernel igual;
• desigual- Se forman los núcleos desiguales;
• fragmentación - El kernel se desintegra en muchos núcleos pequeños, la misma o ninguna magnitud.

Los dos primeros tipos de divisiones causan la formación de dos células de una.

En las células de cartílago, conjuntos sueltos y algunos otros tejidos, los núcleos se dividen con la división posterior del núcleo por la batería. Una celda de doble núcleo aparece un anillo del citoplasma, que en la profundización provoca la división completa de la célula en dos.

En el proceso de amitosis, el núcleo se divide con la división posterior del núcleo por un halcón, el citoplasma también está dividido por un halcón.

La fragmentación de la amitosis causa la formación de células múltiples.

En algunas células, el epitelio, el hígado se observa el proceso de dividir el núcleo en el kernel, después de lo cual el núcleo completo es rechazado por una afinación anular. Este proceso termina con la formación de dos núcleos. Dicha célula de doble núcleo o múltiples núcleos ya no se divide por mernóquemo, después de un tiempo ella está de acuerdo o muere.

Nota 1.

Por lo tanto, la amitosis es una división que ocurre sin espiralizar con los cromosomas y sin la formación de la separación de la columna vertebral. También se desconoce si la síntesis del ADN se sintetiza antes del inicio de la amitosis y cómo se distribuye el ADN entre las subsidiarias. ¿La síntesis anterior de ADN se produce antes del inicio de la amitosis y cómo se distribuye entre las subsidiarias, se desconoce. Al dividir ciertas células, a veces las mitosis se alternan con la amitosis.

Valor biológico de la amitosis.

Algunos científicos consideran este método de la primitiva de la división celular, otros se refieren a fenómenos secundarios.

La amitosis en comparación con la mitosis es significativamente menos común en los organismos multicelulares y se puede asignar a un método infalible de dividir células que han perdido la capacidad de dividir.

El valor biológico de los procesos de la división amitótica:

• los procesos que aseguran que la distribución uniforme del material de cada cromosoma entre las dos células está ausente;
• la formación de células múltiples o un aumento en el número de células.

Definición 2.

Amitosis - Este es un tipo de tipo de división, que a veces se puede observar en la vida celular normal, y en la mayoría de los casos, cuando se rompen las funciones: el efecto de la radiación o el efecto de otros factores dañinos.

La amitosis se caracteriza por células altamente diferenciadas. En comparación con la mitosis, se reúne con menos frecuencia y juega un papel menor en la división celular de la mayoría de los organismos vivos.

Artículo para la competencia "BIO / MOL / texto": Durante más de 50 años, ha pasado ya que la cultura de los fibroblastos demostró el fenómeno del envejecimiento de las células, pero la existencia de células viejas. en organismo Durante mucho tiempo fue cuestionado. No hubo evidencia de que el envejecimiento. células separadas juega un papel importante en el envejecimiento de todos organismo. En los últimos años, se ha abierto mecanismos moleculares del envejecimiento celular, su conexión con enfermedades o inflamación oncológicas. Según las ideas modernas, la inflamación desempeña un papel de liderazgo en la génesis de casi todas las enfermedades dependientes de la edad, lo que finalmente lleva al organismo al resultado mortal. Resultó que las células viejas, por un lado, actuaran como supresores de tumores (ya que dejan de dejar irreversiblemente a compartir y reducir el riesgo de transformación de las células circundantes), y, en el otro, el metabolismo específico de las células antiguas puede causar inflamación y renacimiento de las células precancerosas vecinas en maligno. Actualmente, las pruebas clínicas de los medicamentos, eliminan selectivamente las células antiguas en órganos y tejidos, lo que evita que los cambios degenerativos en los órganos y el cáncer.

En el cuerpo humano hay aproximadamente 300 tipos de células, y todas ellas se dividen en dos grupos grandes: algunos pueden compartir y multiplicar (es decir, ellos mitáticamente competente), y otros - posmítico - No comparta: ha alcanzado la etapa extrema de la diferenciación de las neuronas, los cardiomiocitos, los leucocitos granulares y otros.

En nuestro cuerpo hay tejidos renovables en los que hay un grupo de células divisorias constantemente que reemplazan las células gastadas o perezas. Dichas células están en las criptas intestinales, en la capa basal del epitelio de la piel, en la médula ósea (células hematopoyéticas). La renovación celular puede ocurrir de manera bastante intensiva: por lo tanto, las células del tejido conectivo en el páncreas se reemplazan cada 24 horas, las células de la membrana mucosa, cada tres días, leucocitos, cada 10 días, células de la piel, cada seis semanas, aproximadamente 70 G de células proliferantes del intestino delgado se elimina del cuerpo es diario.

Las células madre que existen en casi todos los órganos y tejidos pueden compartir indefinidamente. La regeneración de tejidos se produce debido a la proliferación de células madre, que no solo se pueden dividir, sino que también se diferencian en las células del tejido, cuya regeneración ocurre. Las células madre están en miocardio, en el cerebro (en hipocampa y en bulbos olfativos) y en otros tejidos. Esto abre grandes esperanzas en términos de tratar enfermedades neurodegenerativas e infarto de miocardio.

Las telas constantemente renovables contribuyen a un aumento en la esperanza de vida. Cuando ocurre las divisiones celulares, el rejuvenecimiento de los tejidos ocurre: las nuevas células llegan al lugar dañadas, mientras que la reparación intensiva (eliminar el daño del ADN) y la regeneración es posible durante el daño tisular. No es sorprendente que los vertebrados sean significativamente más altos que la esperanza de vida que los invertebrados, los mismos insectos que en las células adultas no están divididas.

Pero al mismo tiempo, las telas renovables están sujetas a hiperproliferación, lo que conduce a la formación de tumores, incluido maligno. Esto se debe a los trastornos de la regulación de la división celular y la mayor frecuencia de mutagénesis en células divisorias activamente. Según las ideas modernas, para que la célula adquiere la propiedad de la malignidad, necesita 4-6 mutaciones. Las mutaciones rara vez ocurren, y para que la célula se convierta en un cáncer, se estima en los fibroblastos humanos, debe haber alrededor de 100 divisiones (se produce una serie de divisiones que generalmente ocurren en una persona en aproximadamente un año de 40 años).

Vale la pena, en otros asuntos, recuerde que la mutación de mutación está montada, y de acuerdo con la última investigación genómica en cada generación, una persona adquiere alrededor de 60 nuevas mutaciones (que no fue en ADN de sus padres). Obviamente, la mayoría de ellos son bastante neutrales (ver "más de mil: la tercera fase de la genómica humana"). - Ed.

Para protegerse contra sí mismo, se han formado mecanismos celulares especiales en el cuerpo. tumor de supresión. Uno de ellos es el envejecimiento celular replicativo ( sesión), que consiste en una parada irreversible de la división celular en la etapa del ciclo celular G1. Al envejecer la celda deja de compartir: no responde a factores de crecimiento y se vuelve resistente a la apoptosis.

Límite de heno

El fenómeno del envejecimiento de la celda se descubrió por primera vez en 1961 por Leonard Hayflik con colegas sobre la cultura de los fibroblastos. Resultó que las células en la cultura de los fibroblastos humanos en buenas condiciones viven un tiempo limitado y pueden duplicarse hasta aproximadamente 50 ± 10 veces, y este número comenzó a llamar al límite de la heiflica. Antes de la apertura de la mano, el punto de vista dominó que las células son inmortales, y el envejecimiento y la muerte son propiedad del cuerpo en su conjunto.

Este concepto se consideró irrefutable en gran medida debido a los experimentos de un Carrel, que apoyó la cultura de la célula del corazón de pollo 34 años (fue lanzado solo después de su muerte). Sin embargo, como resultó más tarde, la inmortalidad de la cultura de Carrel fue un artefacto, ya que junto con el suero embrionario, que se agregó al medio de cultivo para el crecimiento celular, y las propias células embrionarias (y, lo más probable, la cultura karrel. Ya estaba lejos del hecho de que comienza).

Las células cancerosas son verdaderamente inmortales. Por lo tanto, las células de HELA aisladas en 1951 del tumor cervical Henrietta Lax, aún utilizado por los citólogos (en particular, con la ayuda de las células HELA, se desarrolló una vacuna contra la poliomelitis). Estas células incluso visitaron espacio.

Para la emocionante historia de la inmortalidad, Henrietta Laks, consulte el artículo "Células inmortales Henrietta LAX", así como "herederos de células HELA". - Ed.

Como resultó, el límite de la heiflica depende de la edad: la persona mayor, cuanto menos veces las células en cultivo se dupliquen. Curiosamente, las células congeladas a la descongelación y el cultivo posterior parecen ser recordados por el número de divisiones antes de congelarse. De hecho, dentro de la celda hay un "medidor de fisión", y al alcanzar un cierto límite (límite de Hayflik), la célula deja de compartir: se vuelve sensible. Las células sexativas (antiguas) tienen una morfología específica: son grandes, aplanadas, con núcleos grandes, están muy vacuolados, cambian el perfil de expresión de los genes. En la mayoría de los casos, son resistentes a la apoptosis.

Sin embargo, el envejecimiento del cuerpo no se puede reducir solo al envejecimiento de células. Este es un proceso significativamente más complejo. Hay células viejas en un organismo joven, ¡pero hay pocos de ellos! Cuando, con la edad, los procesos degenerativos se acumulan en tejidos, que conducen a enfermedades dependientes de la edad. Uno de los factores de estas enfermedades es el llamado senil. Inflamación "estéril"que se asocia con la expresión de citoquinas proinflamatorias con células viejas.

Otro factor importante en el envejecimiento biológico es la estructura de los cromosomas y sus tangómeros.

Teoría de envejecimiento telómero

Figura 1. Telómeros - CROMOSOMAS DE ÁREAS EN FINAL. Dado que el cromosoma en humanos 23 pares (es decir, 46 piezas), el telómetro se obtiene 92.

En 1971, nuestro compatriota de Alexey Matveyevich Tin sugirió que el límite de la heiflica se asocia con la "unadebra" de las secciones terminales de los cromosomas lineales (tienen un nombre especial. telómeros). El hecho es que en cada ciclo de división de división, los telómeros se acortan debido a la incapacidad de la ADN polimerasa para sintetizar una copia del ADN de la punta ,. Además, la estaño predijo la existencia. telomerasa (La enzima agrega secuencias de ADN repetidas a los extremos de los cromosomas), basándose en el hecho de que de lo contrario, la célula fisionable activamente del ADN se "comía" rápidamente, y se perdería el material genético. (El problema es que la actividad de los fusibles de la telomerasa en la mayoría de las células diferenciadas).

Los telómeros (Fig. 1) desempeñan un papel importante: estabilizan las puntas de los cromosomas, lo que de lo contrario, como dicen los citogenéticos, sería "pegajoso", es decir. Interior a varias aberraciones cromosómicas, que conduce a la degradación del material genético. Los telómeros consisten en secuencias repetitivas (1000-2000 veces) (5'-TTAGGG-3 '), que en suma proporcionan 10-15 mil parejas de nucleótidos para cada punta cromosómica. En el extremo 32, los telómeros tienen una sección de ADN de un solo tipo bastante larga (150-200 nucleótidos), participando en la formación de un bucle por tipo LASO, (Fig. 2). Los telómeros están asociados con varias proteínas que forman una "CAP" protectora: este complejo se llama shelterian (Fig. 3). Shenderin protege a los telómeros de la acción del núcleo y se pega y, aparentemente, es él quien retiene la integridad del cromosoma.

Figura 2. Estructura de composición y telómero. La división de células múltiples en ausencia de actividad de la telomerasa conduce a acortar telómero y envejecimiento replicativo.

Figura 3. La estructura del complejo telómero ( shelterian). Los telómeros están en los extremos de los cromosomas y consisten en repeticiones tándem de TTAGGG, que terminan con un fragmento de 32 miembros que sobresalen. Con ADN telomérico está conectado. sostener - Complejo de seis proteínas: TRF1, TRF2, RAP1, TIN2, TPP1 y Pot1.

Las células perciben los cromosomas no protegidos que se perciben como daño al material genético, lo que activa la reparación del ADN. El complejo de Televomer junto con el refugio "estabiliza" las puntas cromosómicas, protegiendo todo el cromosoma de la destrucción. En las células sensoriales, el acortamiento crítico del telómero viola esta función protectora y, por lo tanto, las aberraciones cromosómicas están comenzando a formarse, lo que a menudo conduce a la malignidad. Que esto no sucede, los mecanismos moleculares especiales bloquean la división celular, y la celda entra en un estado sextencia - Parada irreversible del ciclo celular. Al mismo tiempo, la celda está garantizada no puede multiplicarse, lo que significa que no podrá formar un tumor. En las células con una capacidad sensorial deteriorada (que se multiplican, a pesar de la disfunción de los telómeros), se forman aberraciones cromosómicas.

La longitud del telómero y la velocidad de su acortamiento dependen de la edad. En los humanos, la longitud del telómero varía de 15 mil pares de nucleótidos (T.N.P.) al nacer a 5 llamados. En enfermedades crónicas. La longitud del telómero es máxima en niños de 18 meses, y luego disminuye rápidamente a 12 SO-SHIRT. Por cinco años de edad. Después de eso, la tasa de acortamiento se reduce.

Los telómeros se acortan de diferentes personas a diferentes velocidades. Por lo tanto, los estreses afectan fuertemente esta velocidad. E. BLEKBURN (Premio Nobel Laureado en Fisiología y Medicina 2009) ¿Descubrió que las mujeres que experimentan estrés constantemente (por ejemplo, una madre de niños con enfermedades crónicas) tienen telómeros significativamente más cortos en comparación con los compañeros (aproximadamente diez años de edad). El laboratorio E. Flemble ha desarrollado una prueba comercial para determinar la "edad biológica" de las personas sobre la base de una longitud de telómero.

Es curioso que los ratones tengan telómeros muy largos (50-40 SO -5P., En comparación con 10-15 SO -5 por persona). En algunas líneas de ratones de laboratorio, la longitud del telómetro alcanza los 150 llamados. Además, en los ratones de las telomerasa siempre está activo, lo que no le da a los telómeros a acortar. Sin embargo, esto, como todos saben, no hacen ratones inmortales. No solo: tienen tumores mucho más a menudo que en las personas, lo que sugiere que el acortamiento de los telómeros como un mecanismo de protección contra los tumores en ratones no funciona.

Al comparar la longitud de la actividad telómero y de la telomerasa en diferentes mamíferos, resultó que las especies para las cuales se caracterizan el envejecimiento replicativo de las células, tienen una vida útil mayor y un alto peso. Esto, por ejemplo, ballenas cuya vida espera alcanzar los 200 años. Tales organismos El envejecimiento replicativo es simplemente necesario, ya que demasiadas divisiones genera muchas mutaciones con las que es necesario tratar de alguna manera. Presumiblemente, el envejecimiento replicativo es un mecanismo de lucha, que se acompaña de la misma represión de la telomerasa.

El envejecimiento de las células diferenciales se produce de otra manera. Las neuronas y los cardiomiocitos están envejeciendo, ¡y no están divididos! Por ejemplo, se acumula lipofuscin en ellos: un pigmento viejo que interrumpe el funcionamiento de las células y comienza la apoptosis. En las células del hígado y el bazo con la edad acumulan la grasa.

La conexión del envejecimiento replicativo de las células con el envejecimiento del cuerpo, estrictamente hablando, no se ha demostrado, pero la patología de la edad está acompañada por el envejecimiento de las células (Fig. 4). Las neoplasias mayores malignas en su mayor parte están asociadas con telas actualizadas. Las enfermedades oncológicas en los países desarrollados son una de las principales causas de morbilidad y mortalidad, y un factor de riesgo independiente del cáncer es simplemente ... Edad. El número de muertes por enfermedades del tumor aumenta con la edad de acuerdo con la mortalidad exponencial, así como la mortalidad total. Nos dice que existe una conexión fundamental entre el envejecimiento y la carcinogénesis.

Figura 4. Teñido histoquímicamente para la presencia de la actividad β-galactosidasa de fibroblastas humanas WI-38 Line. UNA. - joven; B. - Viejo (densidad).

Telomerasa - una enzima que se predijo

En el cuerpo, debe haber un mecanismo que compense al acortamiento de los telómeros, tal suposición se realizó a.m. Estaño De hecho, en 1984, una enzima fue abierta por Carol Greader y nombrada telomerasa. La telomerasa (Fig. 5) es transcriptasa inversa, que aumenta la longitud del telómero, compensando su inxiedad. En 2009, E. Blackburn, K. Greder y D. Shostak para la apertura de esta enzima y el ciclo de trabajo sobre el estudio de Telomere y Telomerase recibió el Premio Nobel (ver: Premio Nobel "no tratado": en 2009, trabaje en telómeros y telomerasa ").

Figura 5. Telomerasa Contiene un componente catalítico (transcriptasa inversa TERT), ARN de telomerasa (HTR o TERC) que contiene dos copias de la repetición telomérica y es una matriz para la síntesis de los telómeros, y una proteína discernida.

Según E. Blackburn, la telomerasa está involucrada en la regulación de la actividad de aproximadamente 70 genes. La telomerasa está activa en tejidos germinales y embrionarios, en células de tallo y proliferación. Se encuentra en un 90% de tumores de cáncer, lo que garantiza la reproducción irreprimible de las células cancerosas. Actualmente, entre los medicamentos que se utilizan para tratar el cáncer, también hay un inhibidor de la telomerasa. Pero en la mayoría de las células somáticas del organismo adulto de la telomerasa no está activo.

Muchos incentivos pueden llevar a un modo de sesión: disfunción telómero, daños al ADN, cuya causa puede ser efectos mutagénicos del medio ambiente, procesos endógenos, señales mitogénicas fuertes (Oncogenes superconductores RAS, RAF, MEK, MOS, E2F-1, Etc.), las violaciones de la cromatina, el estrés, etc. De hecho, las células dejan de compartir, se vuelven sensibles, en respuesta a los eventos de cáncer potencialmente causados.

Guía gomoma

Telomerer disfunción, que se produce cuando se acortan o violan la operación del refugio, activa la proteína P53. Este factor de transcripción lidera una célula a un estado de detección, o causa apoptosis. En ausencia de P53, la inestabilidad de los cromosomas se está desarrollando, característica de la carcina humana. Las mutaciones en la proteína P53 se encuentran en el 50% de adenocarcin de mama y en un 40-60% del adenocarcinoma colorrectal. Por lo tanto, P53 a menudo se llama "Guardia del genoma".

La telomerasa se reactiva en la mayoría de los tumores de origen epitelial, que son característicos de los ancianos. Se cree que la reactivación de la telomerasa es una etapa importante de los procesos malignos, ya que esto permite que las células cancerosas "no le presten atención" al límite de Heiflica. La disfunción del temmeter contribuye a las fusiones y aberraciones cromosómicas, que en ausencia de P53 conduce más a menudo a neoplasias malignas.

En los mecanismos moleculares de las células de envejecimiento.

Figura 6. Esquema del ciclo celular. El ciclo celular se divide en cuatro etapas: 1. G1. (Pre -thetic): el período en que la celda está preparada para la replicación de ADN. En esta etapa, puede ocurrir una parada de ciclo celular si se detecta daño de ADN (durante la reparación). Si se detectan errores en la replicación del ADN, y no se pueden corregir según la reparación, la celda no va a la etapa S. 2. S. S. (Cintout) - Cuando se produce la replicación de ADN. 3. G2. (postsintésico): la preparación de la célula a la mitosis cuando se verifica la precisión de la replicación de ADN; Si no se encuentran fragmentos inacabados u otros trastornos en la síntesis, no se produce la transición a la siguiente etapa (mitosis). 4. M. (Mitosis): la formación de husillo celular, segregación (discrepancia cromosómica) y la formación de dos subsidiarias (división real).

Para comprender los mecanismos moleculares de la transición de la célula al estado de sensorial, le recordaré cómo se produce la división celular.

El proceso de células reproductoras se llama proliferación. La existencia de una célula de división a la división se denomina ciclo celular. El proceso de proliferación se regula como la célula en sí, los factores de crecimiento autocrina, y su microenvironment es Paracryne.

La activación de la proliferación se produce a través de la membrana celular, en la que están presentes los receptores que perciben las señales mitogénicas, esto es principalmente factores de crecimiento y señales de contacto intercelulares. Los factores de crecimiento generalmente tienen una naturaleza peptídica (aproximadamente 100 de ellos se conoce hasta la fecha). Esto, por ejemplo, un factor de crecimiento de plaquetas que participa en la trombosis y la curación de heridas, el factor de crecimiento epitelial, varias citoquinas - interleucinas, factor de necrosis tumoral, factores positivos de colonia, etc. Después de activar la proliferación de la célula sale de la fase de reposo G0 y comienza el ciclo celular (Fig. 6).

El ciclo celular está regulado por quinasas dependientes de la ciclina, diferente para cada etapa del ciclo celular. Están activados por ciclos y están inactivados por una serie de inhibidores. El objetivo de un reglamento tan complejo es garantizar la síntesis de ADN con los errores de los mayores como posibles para que las células infantiles tengan material hereditario absolutamente idéntico. Comprobación de la corrección del ADN se realiza en cuatro "puntos de control" del ciclo: si se detectan errores, se detiene el ciclo celular y se enciende la reparación de ADN. Si se pueden corregir los trastornos de la estructura de ADN, el ciclo celular continúa. Si no hay, la célula es mejor para "suicidarse" (por apoptosis) para evitar la probabilidad de transformación en el cáncer.

Los mecanismos moleculares que conducen a una parada de ciclo celular irreversible se controlan mediante supresores de tumores, entre los que P53 y PRB asociados con los inhibidores del ciclismo dependientes de la ciclina. La supresión del ciclo celular en la fase G1 realiza la proteína P53 que actúa a través del inhibidor de la quinasa P21 dependiente de la ciclina. El factor de transcripción R53 se activa durante el daño del ADN, y la función es eliminar las células replicadas de aquellas que son potencialmente oncogénicas (por lo tanto, y la guía de apodo R53 - "del genoma"). Esta presentación se confirma mediante el hecho de que las mutaciones P53 se detectan en ~ 50% de los casos de sollozos malignos. Otra manifestación de la actividad P53 se asocia con la apoptosis de las células más dañadas.

Sexación de células y enfermedades dependientes de la edad.

Figura 7. La relación entre las células envejecidas y el envejecimiento del cuerpo.

Las células sexativas se acumulan con la edad y contribuyen a las enfermedades relacionadas con la edad. Reducen el potencial proliferativo de la tela y agotan el grupo de células madre, que conduce a trastornos de tejido degenerativo y reduce la capacidad de regenerarse y actualizarse.

Las células sexativas se caracterizan por una expresión génica específica: secretan citoquinas inflamatorias y metaloproteinasas que destruyen la matriz intercelular. Resulta que las células viejas proporcionan una inflamación mayor lenta, y la acumulación de fibroblastos viejos en la piel es la razón de la reducción de la edad de la capacidad de curar las heridas (Fig. 7). Las células viejas también estimulan la proliferación y la malignación de células precancerosas cercanas, debido a la secreción del factor de crecimiento epitelial.

Las células sexativas se acumulan en muchos tejidos humanos, están presentes en placas ateroscleróticas, en las úlceras de la piel, en las artritas afectadas por la artritis, así como en lesiones hiperproliferativas benignas y pre-plásticas de la próstata y el hígado. Tras la irradiación de los tumores de cáncer, algunas células también entran en un estado de sesión, proporcionando así las recurrencias de la enfermedad.

Por lo tanto, el envejecimiento celular demuestra el efecto de la jugadora negativa, cuya esencia es que es tan buena para el joven organismo puede volverse mal para el anterior. El ejemplo más sorprendente son los procesos de inflamación. La pronunciada reacción de inflamación contribuye a la rápida recuperación del organismo joven en enfermedades infecciosas. En los ancianos, los procesos inflamatorios activos conducen a enfermedades relacionadas con la edad. Ahora se asume que la inflamación desempeña un papel decisivo en casi todas las enfermedades dependientes de la edad, comenzando con neurodegenerativo.